Archivos Latinoamericanos de Producción Animal. 2022. 30 (4)
Interacción microbiotamicroRNAs y su importancia en el desarrollo
del sistema inmune en becerros
Recibido: 20220223. Aceptado: 20220930
1Autor para la correspondencia: ofemora2001@yahoo.com.mx
281
Laura GonzálezDávalos
Ofelia Mora Izaguirre 1
MicrobiotamicroRNAs interaction and its importance in the immune system development
in calves
Abstract. MicroRNAs (miRNAs) are small RNAs that posttranscriptionally regulate eukaryotic gene expression
and are involved in a wide range of physiological processes. Temporal and regional changes in miRNA expression
have been observed, as well as a correlation between miRNA expression and the microbial population of the
gastrointestinal tract in early life stages in calves. This work aims to review the current knowledge of miRNAs in
cattle and to contribute to the understanding of miRNAs as regulators of immune cell function and on the microbial
colonization of the digestive tract in early life stages of the animal, as well as their role as biomarkers of longterm
health and the development of new therapeutic approaches.
Keywords: Digestive tract, immunity, microRNAs, microbiome
Resumen. Los microRNA (miRNA) son pequeños ARN que regulan postranscripcionalmente la expresión génica
eucariota, y que participan en una amplia gama de procesos fisiológicos. Se han observado cambios temporales y
regionales en la expresión de los miRNA, así como una correlación entre la expresión de estos y la población
microbiana del tubo digestivo en las primeras etapas de vida en becerros. Esta revisión sintetiza y analiza el
conocimiento actual de los miRNA como reguladores de la función de las células inmunes, así como su papel como
biomarcadores de salud. Además de revisar información sobre la relación hospedadormicrobiota y sus impactos
sobre el sistema inmune y la salud de becerros.
Palabras clave: Tubo digestivo, inmunidad, microRNA, microbioma
www.doi.org/10.53588/alpa.300401
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, Universidad Nacional Autónoma de México, Estado de México, México
Armando Shimada Daniela RoblesEspinoza
Carolina RoblesRodríguez
Interação microbiotamicroRNAs e sua importância no desenvolvimento do sistema
imunológico em bezerros
Resumo. MicroRNAs (miRNAs) são pequenos RNAs que regulam póstranscricionalmente a expressão de genes
eucarióticos e participam de uma ampla gama de processos fisiológicos. Mudanças temporais e regionais na
expressão de miRNAs têm sido observadas, bem como uma correlação entre sua expressão e a população
microbiana do trato digestivo nos primeiros estágios de vida em bezerros. Este trabalho tem como objetivo revisar o
conhecimento atual de miRNAs em bovinos e contribuir para o entendimento dos miRNAs como reguladores da
função celular imune e sobre a colonização microbiana do trato digestivo nas fases iniciais da vida animal, bem
como seu papel como biomarcadores de saúde a longo prazo e o desenvolvimento de novas abordagens
terapêuticas.
Palavraschave: Trato digestivo, imunidade, microRNA Microbioma
282
El nacimiento expone al recién nacido a la micro
biota vaginal de la madre y al ambiente, iniciando la
colonización bacteriana del tubo gastrointestinal (Klein
et al., 2019). La microbiota digestiva tiene un efecto
importante en la maduración y adaptación del sistema
inmune innato durante el desarrollo temprano,
además, tiene efectos metabólicos y nutricionales. Una
microbiota intestinal equilibrada constituye una
barrera eficaz contra la colonización de patógenos y
ayuda a mantener la homeostasis. Por tanto, en la
salud del sistema gastrointestinal debe haber un
equilibrio entre la microbiota presente, la dieta y la
respuesta inmune, así como de secreciones de la
mucosa intestinal (Reis de Souza, 2010; Pejenaute y
Ricote, 2018). Estudios recientes muestran que los
microRNA (miRNA) están involucrados en las
interacciones hospederomicrobio (Dalmasso et al.,
2011), y pueden ser reguladores de las células
inmunitarias innatas y adaptativas; se ha visto que la
falta de miRNA como miR155, puede afectar a un
amplio espectro de reacciones inmunitarias, que van
desde la producción de citocinas por parte de las
células T y B hasta la presentación de antígenos por
parte de las células dendríticas (Lawless et al., 2014;
Xiao et al., 2009). Esta capacidad reguladora entre el
hospederomicrobiotainmunidad, los ha convertido en
objeto de estudio como biomarcadores ya que, al poder
ser detectados en fluidos biológicos, puede facilitar la
detección rápida de estados enfermedad (Do et al.,
2021). Esta revisión sintetiza y analiza el conocimiento
actual de los miRNA como reguladores de la función
de las células inmunes, así como su papel como
biomarcadores de salud. Además de revisar
información sobre la relación hospedadormicrobiota y
sus impactos sobre el sistema inmune y la salud de
becerros.
Relación hospedadormicrobiota
Se denomina microbiota a la comunidad de
microorganismos vivos (procariotas y eucariotas) que
residen en un nicho ecológico determinado
estableciendo relaciones que conducen a un equilibrio
dinámico entre ellos. El término microbioma se refiere
al conjunto de genes que residen en un hábitat
concreto (Pejenaute y Ricote, 2018; Sentandreu, 2017;
Gómez et al., 2019). Se calcula que el número total de
microorganismos que componen la microbiota del tubo
digestivo en los rumiantes es de 10x1014, se encuentran
más de 1.000 especies distintas de bacterias que
codifican para aproximadamente 3 millones de genes,
el genoma humano por otra parte contiene unos 23.000
genes (Gómez y Morales, 2017; Sentandreu, 2017;
Gómez et al., 2019). La composición de la microbiota es
cambiante y debe adaptarse al lugar donde reside y a
las funciones que desarrolla. Esta composición se ve
afectada por la dieta, los estilos de vida o el consumo
de antibióticos, entre otros factores. Los efectos
benéficos de la microbiota en el hospedador se pueden
dar en varios niveles:
Metabólico: la microbiota ha pasado de conside
rarse
un mero comensal a un “órgano metabólico”. Realiza
funciones como: suministrar nutrientes esenciales que
el hospedero no es capaz de sintetizar como los ácidos
grasos volátiles. Además, pueden degradar
compuestos que no son digeribles por el hospedero,
por ejemplo, la celulosa de los forrajes (Gómez et al.,
2019).
Protección frente a microorganismos patógenos:
la
microbiota impide la colonización del hábitat por
microorganismos patógenos mediante dos mecanismos
de acción: 1) Interferencia con la colonización (la
microbiota autóctona está adaptada a vivir en el
hospedador impidiendo que otros microorganismos
ocupen ciertos nichos; solo si esta microbiota se altera o
se produce una invasión por microbios extraños es
posible la colonización por patógenos); 2) Producción
de compuestos antimicrobianos [como los ácidos
orgánicos o mediante el desarrollo de bacteriocinas,
que son bactericidas (Gómez et al., 2019)].
Estimulación del sistema inmune innato
y adquirido, contribuyendo a mantener un equilibrio
entre procesos proinflamatorios y antiinflamatorios
(Gómez et al., 2019).
En los últimos años se ha estudiado el eje
microbiomaintestinocerebro, este eje está formado
por la microbiota, el sistema nervioso entérico, el
sistema nervioso autónomo, el sistema
neuroendocrino, el sistema neuroinmune y el sistema
nervioso central. El sistema nervioso entérico se
encarga del funcionamiento básico gastrointestinal
(como: motilidad, secreción mucosa, flujo sanguíneo),
y el control de las funciones del intestino se lleva a
cabo gracias al nervio vago (Gómez et al., 2019). La
capacidad de la microbiota para influir en el
comportamiento de los mamíferos se relaciona por su
capacidad para sintetizar y/o reconocer sustancias
iguales o análogas a las producidas por el sistema
nervioso del huésped (Sentandreu, 2017).
La comunicación bidireccional entre el tracto
gastrointestinal y el cerebro está presente en
Introducción
Mora et al.
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MicrobiotamicroRNA and immune system in calves
condiciones de salud y en enfermedades (Gómez y
Morales, 2017). En las enfermedades existe una
disbiosis (cambios en la composición normal de la
microbiota) que genera cambios en la motilidad
gastrointestinal, afecta a las secreciones y produce una
hipersensibilidad visceral. Estudios en modelos
animales expuestos a diferentes situaciones de estrés
han evidenciado variaciones en la composición
microbiana (Miretti et al., 2020). De esta manera se
puede postular la comunicación bidireccional en este
eje, ya que la microbiota afecta al comportamiento y, a
su vez, alteraciones en este eje, producen cambios en la
microbiota (Gómez et al., 2019).
En los últimos años se ha estudiado otro factor que
interviene en la regulación de la microbiota
gastrointestinal y estos son los miRNA. Los microARN
juegan un papel importante en la función
gastrointestinal del huésped, pueden participar en
muchos aspectos de las funciones intestinales, incluida
la proliferación y diferenciación de las células, así
como en la regulación de los genes y la homeostasis
intestinal del huésped (Li et al., 2020; Zhao et al., 2021).
MicroRNA
Los miRNA son moléculas pequeñas de RNA con la
capacidad de reconocer, por complementariedad de
bases, ciertas regiones de un RNA mensajero blanco
(Flores et al., 2007). Los miRNA son una clase de RNA
no codificante con una longitud aproximada de 2025
nucleótidos, secuencias que juegan papeles
importantes en la regulación de la traducción y
degradación de RNAm a través del emparejamiento de
bases a sitios parcialmente complementarios en las
regiones no traducidas (UTR) del mensaje. Se asocian
con miembros de la familia de las proteínas Argonauta
para ser guiados a su secuencia blanco o
complementaria en el RNAm (Pabón, 2011). Esta unión
resulta en la inhibición de la expresión del mensajero,
es decir, su silenciamiento. Esta regulación se da
mediante la síntesis de un transcripto policistrónico,
que posteriormente es fragmentado para generar
múltiples miRNA, lo que sugiere que en algunos casos
hay una organización de tipo operón (Flores et al.,
2007; Lugo y Trujillo, 2009). Se ha observado que los
miRNA presentes en los eucariontes se transcriben de
regiones intergénicas, ya sea de manera individual o en
grupos de varios miRNA contenidos en un solo
transcrito, aunque también se han descrito que hay
muchas regiones intrónicas que los contienen
individualmente o bien en grupos (Flores et al., 2007).
Actualmente se han encontrado numerosos miRNA, de
los cuales varios se encuentran conservados en
diversas especies, lo que sugiere que la regulación por
miRNA es un mecanismo que adoptaron los
organismos multicelulares en su evolución temprana
(Flores et al., 2007). Algunos miRNA se expresan de
manera ubicua, mientras muchos otros lo hacen de
forma tejidoespecífica, o incluso temporal,
dependiendo de la etapa de desarrollo en la que se
encuentre la célula o tejido, como es el caso de lin4
(Liang et al., 2014; Griffiths, 2004; Bushati y Cohen,
2007). Un aspecto intrigante en la identificación de
estas moléculas como biomarcadores se deriva de su
papel en la comunicación de célula a célula, su
secreción activa de las células al ambiente extracelular
(Miretti et al., 2020). Se han descrito tres interacciones
importantes entre el microbioma del huésped y el
intestino que involucran miRNA, que incluyen: (i) Los
miRNA regulan la expresión de genes del huésped, (ii)
La microbiota influye en la expresión del miRNA del
huésped, y (iii) el huésped influye en la microbiota
intestinal a través de la liberación de miRNA. También
se ha sugerido que el propio huésped puede regular su
microbiota, pero la evidencia de esto todavía está en
sus etapas iniciales (Williams et al., 2017).
Sistema inmune de los becerros
Los mecanismos de defensa en becerros recién
nacidos no están completamente desarrollados ya que
estos adquieren inmunidad pasiva de sus madres por
ingestión y absorción de los anticuerpos presentes en el
calostro. Por ello, la adquisición de esta inmunidad
depende de la calidad, cantidad y del tiempo de
ingestión de calostro ingerido y absorbido, lo que
provoca que la morbilidad y mortalidad sean muy
elevadas en esta etapa inicial (Olguin, 2019). Debido a
la placenta cotiledonaria de los rumiantes, el recién
nacido es generalmente agammaglobulinémico. El
aumento en la concentración de hidrocorticoides en el
feto antes del parto puede deprimir la respuesta
inmune celular (Beltrán, 2011). Adicionalmente,
durante las primeras horas de vida el intestino
semipermeable de los becerros está caracterizado por
un paso abundante no selectivo de macromoléculas y
transporte a través del intestino delgado, por lo que la
entrada de virus y bacterias es muy probable que
pueda ocurrir. Por esto, la ingestión de calostro
inmediatamente después del nacimiento es de vital
importancia para el recién nacido, ya que constituye su
primera y única fuente de protección inmunológica
(Olguin, 2019). La vaca desarrolla inmunidad sistémica
basada en inmunoglobulinas de tipo IgG1, IgG2 e IgM
circulantes, e inmunidad local en las mucosas basada
principalmente en IgA secretoria (IgAs) (Beltrán, 2011;
Manzullo, 1982; Olguin, 2019). Aproximadamente seis
semanas antes del parto ocurre un transporte selectivo
de IgG1 del plasma de la madre, así como de otras
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sustancias a través de las células epiteliales de los
acinos de la ubre. El transporte y síntesis se incrementa
de dos a tres semanas antes del parto y disminuye
inmediatamente después de que este ocurre (Olguin,
2019). IgG1 constituye el 80 % del total, IgG2
representa el 7 %, IgA alcanza el 8 % y la IgM
solamente el 5 % del total. La mayor cantidad de IgG
es transferida desde la madre a través del suero
sanguíneo; en el caso de la IgA, el 60 % se sintetiza
localmente, mientras que las IgM provienen del suero
materno y de la glándula mamaria (Beltrán, 2011).
Además de las inmunoglobulinas, el calostro contiene
varios compuestos bioactivos como factores de
crecimiento similares a la insulina (IGF), insulina y
colesterol o señales moleculares en forma de miRNA y
RNA largo no codificante (lncRNA) que interactúan o
estimulan el desarrollo de enterocitos en los animales
recién nacidos. Estas interacciones o estímulos son un
punto importante para la maduración adecuada del
revestimiento de los enterocitos, promoviendo el
establecimiento de la digestión y absorción intestinal
(Osorio, 2020). Es importante recordar que las
inmunoglobulinas son solo una parte del sistema
inmune del becerro, una buena alimentación, mínimo
estrés y un ambiente limpio ayudan a mantener
becerros sanos (Beltrán, 2011).
Los becerros antes de nacer están predominante
mente protegidos por el sistema inmune innato,
posteriormente se desarrollará el sistema inmune
adaptativo. La inmunidad innata se compone de
barreras físicas como la piel y mucosas, barreras
químicas como el pH, sales biliares, ácidos grasos,
lisozima, peroxidasa, transferrina, lactoferrina,
espermina, lisina; y barreras biológicas como la
microbiota normal (Abbas et al., 1999; Chase, 2018). Sus
componentes son células fagocíticas, neutrófilos y
macrófagos, eosinófilos, linfocitos asesinos naturales,
linfocitos B y linfocitos T intraepiteliales, y factores
solubles que incluyen citoquinas, interferón, factor de
necrosis tumoral, complemento, anticuerpos naturales
producidos por linfocitos B, y proteínas de respuesta
aguda, cuyos mecanismos de acción determinan un
proceso inflamatorio (Abbas et al., 1999; Chase, 2018).
La inmunidad adaptativa activa poblaciones celulares
de linfocitos B, linfocitos T cooperadores y linfocitos T
citotóxicos, con la finalidad de eliminar a un agente
infeccioso de forma específica. Se han establecido dos
tipos de inmunidad adquirida: inmunidad humoral y
celular. La inmunidad humoral se basa en la
producción de anticuerpos específicos por las células
plasmáticas, las cuales se originan en los tejidos
linfáticos por diferenciación de linfocitos B activados y
llegan a los tejidos por la circulación linfática y
sanguínea (Delgado, 2013). Estos anticuerpos actúan
frente a patógenos extracelulares y toxinas. La
inmunidad celular mediada por linfocitos T tiene una
respuesta inmune contra virus, bacterias y parásitos
intracelulares, produce una respuesta específica, tienen
memoria inmunológica y responde a una gran
variedad de antígenos. En los rumiantes, los linfocitos
T producen mucha más interleucina (IL)12 e
interferón (IFN)c, mostrando un mecanismo para
compensar la falta de transferencia de anticuerpos para
el sistema inmune adaptativo durante el período
neonatal (Concha, 2007; Taschuk y Griebel, 2012;
Delgado, 2013; Chase, 2018).
Microbioma, miRNA e inmunidad en becerros
Una importante fuerza impulsora en la evolución del
sistema inmune de los mamíferos ha sido la necesidad
de mantener relaciones homeostáticas con la
microbiota. Esto implica el control de las interacciones
de los microbianas con los tejidos del huésped, así
como la composición de los consorcios microbianos
(Hooper et al., 2012). El tracto gastrointestinal de los
mamíferos sufre colonización microbiana
inmediatamente después del nacimiento y
posteriormente está continuamente expuesto a
microbiota comensal, patógenos y antígenos (Liang et
al., 2016; Malmuthuge, 2016; Klein et al., 2019). Los
rumiantes jóvenes son pseudomonogástricos al nacer
con un retículorumen subdesarrollado, dependen
únicamente de una dieta a base de leche donde la
mayor parte del alimento líquido fluye directamente
hacia el abomaso sin entrar en el rumen, los intestinos
delgado y grueso sirven como sus principales sitios de
digestión (Amin y Seifert, 2021). Por tanto, los becerros
recién nacidos son susceptibles a una variedad de
infecciones entéricas bacterianas y virales, y el sistema
inmunitario de la mucosa se convierte en la primera
línea de defensa, activando respuestas inmunes innatas
y adaptativas (Liang et al., 2016).
El tracto gastrointestinal de los becerros neonatales
cambia enormemente durante el primer año de vida,
con un cambio en la actividad de las enzimas
intestinales (lactasa y maltasa), lo que facilita el
desarrollo de las glándulas salivales, otros
compartimentos digestivos y el comportamiento de
rumia en los terneros. Además, el volumen del rumen
aumenta y la forma y el tamaño papilar del rumen
proliferan, proporcionando un nicho adecuado para la
colonización microbiana del rumen y su
funcionamiento posterior (Amin y Seifert, 2021).
Aunado al cambio fisiológico de maduración del tubo
digestivo, el sistema inmune de la mucosa
gastrointestinal neonatal sufre un cambio rápido en
respuesta a la colonización por microbios. Esta
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colonización es impulsada por el entorno de cría, la
edad y la dieta (Liang et al., 2016). Cada vez hay más
pruebas de que la microbiota intestinal desempeña un
papel vital en la regulación de las funciones inmunes
del huésped (Amin y Seifert, 2021). El sistema
inmunitario de la mucosa del huésped previene la
invasión bacteriana y da forma a la microbiota
intestinal, mientras que los microorganismos que
habitan el tubo digestivo influyen en el desarrollo del
sistema inmune (Liang et al., 2016), controlando la
exposición de las bacterias a los tejidos del huésped,
disminuyendo potencialmente los resultados
patológicos (Liang et al., 2014). Esto ocurre en dos
niveles distintos: 1) minimizando el contacto directo
entre las bacterias intestinales y la superficie de las
células epiteliales (estratificación), y 2) confinando las
bacterias en los sitios intestinales y limitando su
exposición al compartimento inmunitario sistémico
(compartimentación) (Hooper et al., 2012).
Los primeros colonizadores identificados a partir del
meconio son Citrobacter, Lactococcus, Leuconostoc y
Lactobacillus. La composición microbiana del meconio
es muy similar a la microbiota fecal a las 6 y 12 h
después del nacimiento. Transcurridas 24 h de nacidos
la composición microbiana en las heces cambia
drásticamente, presentando una mayor diversidad
microbiana (Mayer et al., 2012), lo que indica el
establecimiento de un microbioma complejo muy
temprano en la vida. Por su parte al analizar el
microbioma de los intestinos se encuentra que los
colonizadores iniciales como Streptococcus y
Enterococcus utilizan el oxígeno disponible en el
intestino y crean el entorno anaeróbico necesario para
los residentes intestinales anaeróbicos estrictos, como
Bifidobacterium y Bacteroides que tienen un impacto
beneficioso sobre el sistema inmunológico de las
mucosas (Malmuthuge et al., 2015). La microbiota
ruminal temprana consiste en especies bacterianas de
los géneros Propionibacterium, Clostridium,
Peptostreptococcus y Bifidobacterium, mientras que las
especies de Ruminococcus dominan la población
bacteriana celulolítica (Malmuthuge et al., 2015). Las
variaciones individuales observadas entre becerros
disminuyen con la edad, lo que sugiere el
establecimiento de una microbiota con una mayor
similitud en los becerros mayores. Grupos bacterianos
detectados en las muestras fecales de becerros
destetados revelaron que con el crecimiento de los
becerros hay un decremento con el crecimiento en la
abundancia de bacterias de los géneros Bifidobacterium,
Lactobacillus, Fecalibacterium, y Enterococcus.
La microbiota intestinal se ha consolidado en el
panorama científico y clínico como uno de los
reguladores de homeostasis más importantes. Además,
varias enfermedades se han relacionado con cambios
en los perfiles de la microbiota que subyacen al papel
de las bacterias y sus metabolitos en la fisiología del
huésped. Sólo recientemente, el interés se ha
desplazado hacia componentes específicos del huésped
que pueden influir en la microbiota intestinal,
incluidos los factores genéticos del huésped y los
miRNA (Sarshar et al., 2020). Las primeras semanas
después del nacimiento son esenciales para la
inmunidad entérica a largo plazo, así como para la
expresión de miRNA del huésped y los miRNA que
expresarán la microbiota comensal, y el
establecimiento de sus interacciones (hospedero
microbioma). Para el día 21 de edad, existe una
inducción máxima de miRNA del huésped por los
altos niveles de microorganismos del microbioma que
se han establecido en el tubo digestivo. Los cambios en
la dieta en el período inicial de 7 a 21 días de edad
influyen en gran medida en el microbioma y los
miRNA y, por lo tanto, en la respuesta inmune entérica
(Chase, 2018).
El sistema inmune del tubo digestivo en desarrollo
debe ser capaz de discriminar entre microbios
comensales y microbios patógenos para garantizar la
protección del hospedero sin interrumpir funciones
intestinales vitales requeridas para mantener la salud
(Alarcón et al., 2016). El reconocimiento microbiano se
basa en la detección de patrones moleculares
conservados que son productos esenciales de la
fisiología microbiana. Actualmente dichas estructuras
invariantes son conocidas como patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP, Pathogenassociated
molecular patterns); Los PAMP se caracterizan por ser
expresados únicamente por microbios, son
relativamente conservados en microorganismos
similares y su expresión es esencial para la
sobrevivencia del microorganismo, estos son
reconocidos por receptores del sistema inmunitario
innato denominados receptores de reconocimiento de
patrones (PRR, Pattern Recognition Receptor) que los
reconoce como firmas moleculares extrañas, y este
reconocimiento propicia la inducción de una respuesta
inmunitaria. Los PAMP son reconocidos por los PRR
presentes en las células presentadoras de antígenos
como las células dendríticas, una de las células más
importantes del sistema inmunitario, ya que se
consideran el vínculo entre la inmunidad innata y la
adaptativa (BautistaGarfias y Gualito, 2005).
MicrobiotamicroRNA and immune system in calves
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Los receptores tipo Toll (TLR, Toll Like Receptor) son
un grupo de proteínas altamente conservado y son
parte los PRR. Los TLR proporcionan al huésped un
medio para discriminar a los extraños de los propios y,
como tales, funcionan en las primeras etapas del
desarrollo inmunológico. Además, los TLR pueden
identificar específicamente agentes patógenos de
comensales. Factores como la ubicación y abundancia
de cada TLR están íntimamente involucrados en este
proceso (GonzálezRascón y MataHaro, 2015; Menzies
e Ingham, 2006). Los TLR también se encargan de
mantener la homeostasis hospederomicrobio al
modular la proliferación de células epiteliales y/o la
secreción de proteínas antimicrobianas. Además, la
colonización microbiana intestinal también tiene
profundos efectos en la diferenciación de las células T
(Liang et al., 2014; Malmuthuge, 2016). Por ejemplo, la
colonización bacteriana de ratones libres de gérmenes
mejoró la diferenciación de las células T helper 17 y las
células T reguladoras. Sin embargo, los mecanismos
moleculares involucrados en la regulación de estas
interacciones permanecen en gran medida indefinidos
(Liang et al., 2014). Se ha visto que los miRNA tienen
una función de defensa en la respuesta a las infecciones
bacterianas, ya que actúan como desencadenantes de la
respuesta inmune mediada por los TLR (Eulalio et al.,
2012; Amin y Seifert, 2021). Durante la infección
microbiana, las células reconocen los patógenos
invasores, o sus proteínas secretadas, a través de varios
patrones moleculares asociados a microbios (PAMS)
conservados, que incluyen los TLR y receptores
similares a Nod (NLR) que se encuentran en la
membrana celular o en el citoplasma, respectivamente.
La vía de señalización de TLR es una de las respuestas
inmunes innatas (Eulalio et al., 2012; Liang et al., 2014).
La unión de ligandos bacterianos a PAMS desencadena
la activación respuesta inmune innata del huésped,
mediada por un conjunto de proteínas adaptadoras y
factores de transcripción como el factor nuclear κB
(NFκB) y la proteína activadora I (API) (Eulalio et al.,
2012).
La mucosa en el intestino delgado bovino consta de
tejidos linfoides, como placas de Peyer (PP), y tejido
linfoide difuso, que se distribuye por toda la lámina
propia y compartimientos intraepiteliales (Liang et al.,
2016). Además, el desarrollo de PP comienza en el
útero, en ausencia del microbioma comensal, con
folículos linfoides presentes al momento del
nacimiento. Las PP continuas, ubicadas en el íleon,
funcionan principalmente como un sitio para la
generación de Células B preinmune, mientras que las
PP discretas, distribuidas en todo el yeyuno, funcionan
como sitios de inducción para la generación de células
plasmáticas IgA (Beltrán, 2011; Lawless et al., 2014;
Liang et al., 2016). Se ha visto que hay una baja
regulación dependiente de la edad en la expresión de
RNAm para varios TLR y péptidos antimicrobianos al
comparar tejidos intestinales recogidos de becerros de
3 semanas de edad versus 6 meses de edad. Se han
descrito cambios significativos en la expresión de
miRNA intestinal bovino en el periodo de posparto (0
a 6 semanas) sugiriendo una posible participación de
miRNA en la regulación del desarrollo del sistema
inmune (Liang et al., 2016; Do et al., 2018).
Los estudios que demuestran la expresión de miRNA
en tejidos bovinos, han identificado 793 miRNA
maduros, codificados en el genoma de Bos taurus.
Muchos miRNA humanos, incluidos algunos de los
miRNA relacionados con el sistema inmunológico,
comparten importantes similitudes funcionales y de
secuencia con sus homólogos bovinos, lo que indica
conservación evolutiva y, supuestamente, conservación
de la función. Si bien existe una conservación
significativa de los miRNA entre especies, también hay
diferencias notables que muy probablemente tengan
consecuencias funcionales (Lawless et al., 2014). El
miRNA humano, hsamiR155, por ejemplo, es un
homólogo perfecto para su contraparte bovina bta
miR155. Por su parte el miRNA humano, hsamiR198,
tiene un papel en la inmunidad humana y no tiene un
homólogo aparente en el genoma bovino (Liang et al.,
2014; GonzálezRascón y MataHaro, 2015; Do et al.,
2018). Las familias btamiR2284 y btamiR2285, por
ejemplo, codifican más de 100 miRNA maduros en el
genoma bovino, pero no parecen tener homólogos en
humanos ni en ratones. Se ha demostrado que estas
familias de miRNA se expresan en varios tejidos
inmunorelevantes en bovinos, incluidos los monocitos
CD14+, las células epiteliales mamarias y los
macrófagos alveolares (Lawless et al., 2014).
Además de su papel como moduladores
transcripcionales intracelulares de la expresión génica,
los miRNA también se expresan de manera estable en
una gran cantidad de fluidos corporales extracelulares,
como leche, saliva, semen y plasma, por lo que
convierten a los miRNA en potenciales biomarcadores
que se derivan de su expresión espacial y temporal
altamente regulada. Los perfiles de miRNA liberados
al medio extracelular son capaces de cambiar bajo
condiciones tales como enfermedades, infecciones
virales o bacterianas y estados fisiológicos (Miretti et
al., 2020). Los miRNA extracelulares se pueden
transferir a células receptoras distantes mediante
transferencia mediada por exosomas y se ha visto su
papel, en células dendríticas de ratón, que modulan la
transcripción de células receptoras. Se ha demostrado
que los miRNA empaquetados en el exosoma son
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altamente estables y resistentes a la degradación por
RNAsas, congelacióndescongelación y pH bajo
(Lawless et al., 2014). Se han encontrado miRNA de
exosoma, incluidos varios inmunorelevantes, como
btamiR223 y btamiR125b, tanto en la leche humana
como en la bovina, que contribuyeron
significativamente en el sistema inmune neonatal y
manifestaban sus efectos sobre la función de las células
T y la diferenciación de las células B (Figura 1;
Chokeshaiusaha et al., 2018). También se ha observado
que los niveles de expresión de miRNA en la leche
varían durante los diferentes períodos de lactancia y
están presentes en los productos lácteos y en la leche
cruda. Curiosamente, son particularmente abundantes
en calostro (Lawless et al., 2014). Estas pruebas
sugirieren que los genes inmunoasociados dirigidos
por los miRNA de leche de vaca y humana manifiestan
los efectos inmunomoduladores conservados de los
miRNA de leche entre las dos especies. Al implicar tal
conocimiento a otras especies que amamantan, la
identificación de estos genes diana podría
proporcionarnos pistas valiosas sobre las
características fundamentales de las interacciones
miRNARNAm a través de la evolución de los
mamíferos (Chokeshaiusaha et al., 2018). La
susceptibilidad de las células bacterianas a los miRNA
eucarióticos se ha demostrado al observar que algunos
miRNA como miR1, miR130a y miR2392 pueden
ingresar de manera eficiente a las mitocondrias y
regular la traducción de transcripciones específicas
codificadas por el genoma mitocondrial (Wang et al.,
2015; Sarshar et al., 2020).Esta relación entre las
bacterias, los miRNA y las mitocondrias ha sido
posible debido a la evolución de las mitocondrias
existiendo la teoría que surgieron de ancestros
bacterianos por endosimbiosis y son cruciales para
procesos celulares como la producción de energía y la
homeostasis, las respuestas al estrés y la supervivencia
celular, por lo cual es posible extrapolar el
conocimiento entre los hallazgos de las mitoondrias y
las bacterias. Estos hallazgos sentaron las bases para
estudiar el impacto de los miRNA en la composición y
dinámica de la microbiota intestinal; también se
demostró por primera vez que los miRNA de las heces
del huésped pueden modular la composición de la
microbiota intestinal modificando la abundancia
relativa de bacterias a nivel familiar (Sarshar et al.,
2020).
La expresión de algunos miRNA como las familias
miR29, miR196 y miR15/16 se correlacionó
significativamente con el número de Bifidobacterium y
Lactobacillus spp. en diferentes edades de becerros
(Figura 1), revelando mecanismos reguladores
potencialmente fundamentales por los cuales los
probióticos tienen un efecto. La función principal de la
familia miR29 está relacionada con la maduración de
las células dendríticas (CD), ya la familia miR196 está
involucrada en la linfangiogénesis y la familia miR
15/16 está involucrada en la diferenciación de
leucocitos. La maduración de las CD y la diferenciación
de leucocitos responden al tratamiento con probióticos
en el intestino humano. Por lo tanto, los miRNA
pueden mediar la interacción huéspedmicrobiano
durante la colonización microbiana respondiendo a
cambios (densidad, composición o presencia) en el
microbioma, incluyendo Bifidobacterium o Lactobacillus
spp. La expresión de miR129 y la población bacteriana
total en el rumen estaría involucrado en el desarrollo
del sistema digestivo, lo que sugiere que miR129
puede regular el desarrollo del rumen en respuesta al
aumento de la población bacteriana (Figura 1; Liang et
al., 2014). Asimismo, recientemente se sugirió la
regulación transcripcional impulsada por microbios
del desarrollo del rumen en becerros a través de
miRNA, se identificaron tres pares de miRNAmRNA
implicados en el desarrollo del rumen: miR25 y su
correlación con proteína de unión a ácidos grasos, miR
29ª con polipéptido y factor de crecimiento derivado
de plaquetas α, y miR30 y quinasa unida a integrina
(Amin y Seifert, 2021).
Los eventos agudos y crónicos ejercen diferentes
influencias sobre las vías metabólicas de los bovinos y
pueden afectar la calidad de vida y la productividad de
estos animales (Miretti et al., 2020; Osorio, 2020). El
estrés por destete en los rumiantes jóvenes es inducido,
entre otros factores, por la incapacidad de hacer frente
a una nueva dieta y se caracteriza por una estasis del
crecimiento y la presentación de problemas entéricos
como las diarreas. En cabritos, se han descrito dos
miRNA relacionados con el desarrollo del músculo
esquelético (miR206 y miR133a / b) se regularon
significativamente a la baja en animales después del
destete, al igual que los miRNA asociados a la
proliferación celular (miR99b3p, miR224, miR1435p
y miR10b5p). Esto sugirió que el estrés por destete
inducía un retraso del crecimiento en los animales a
través de la represión de la proliferación celular, y los
autores propusieron que los niveles significativamente
alterados de estos miRNA pueden ser biomarcadores
potenciales para evaluar la gravedad del estrés por
destete en la producción (Miretti et al., 2020).
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Figura 1. Interacción de los microRNA en el tracto gastrointestinal. Los microRNA secretados fuera de las células se liberan en
exosomas. Los microRNA son capaces de modular crecimiento y la composición de la microbiota. El microbioma también puede
verse influenciado por los microRNA externos derivados de la dieta (figura diseñada por los autores).
Cuadro 1. miRNA reportados en diferentes tejidos de bovinos y sus funciones
miRNA Tejido u origen mRNA blanco o función Referencia
miR19;
miR196; Tejido ileal, leche Genes involucrados con la respuesta inmune e Liang et al., 2014; Miretti et al.,
miR146 inflamatoria, así como la proliferación de tejido 2020
linfoide.
miR 149; Glándula mamaria, Vías de señalización de los receptores NODlike Lawless 2014; Miretti et al., 2020
miR146 sangre (monocitos CD 14) y Toll like
miR144; Sangre periférica Genes involucrados con la señalización quimiotáctica, Eulalio et al., 2012; Miretti et al.,
miR125; señalización de MAPK, vías de señalización de los TLR. 2020; Sarshar et al., 2020
miR200 Mucosa gástrica.
miR378 Rumen OS9, PDE1B, THY1, ARAP3, CCDC150, FBLN5, FZD1, Wang et al., 2016
Bt.28572, GYPC, HOXB3, JOSD1, LEPREL1, MXRA8,
PEA15, PID1, PPP1R16B, RHBDD1, S1PR1, SCARA3, SCRN1
miR27a/b; Rumen Genes CR2, FANCI, LAMC1, Genes involucrados con la Liang et al., 2014; Miretti et al.,
miR146; diferenciación de los tejidos, cambios asociados a la edad 2020; Wang et al., 2016.
y el desarrollo.
miR99 Glándula mamaria SSR1, LAMP3, SGTA, SSR3, SLMAP, Diferenciación , Wang et al., 2016
celular, diferenciación de linfocitos T.
miR29 Plasma Disminución de AKT y Fosforilación de ERK, Células na Eulalio et al., 2012; Liang et al.,
tural killer, desarrollo de linfocitos T, proliferación de fi 2014; Miretti et al. 2020; Wang
broblastos, diferenciación de células epiteliales. et al., 2016
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Conclusiones
Comprender la colonización microbiana a lo largo
del tubo digestivo de los becerros es esencial, ya que
influye en el desarrollo y la maduración del intestino
del huésped, el sistema inmunológico y la salud.
Aunado a esto, el papel de los miRNA y su correlación
con la abundancia de bacterias intestinales sugieren
que los miRNA pueden proporcionar un mecanismo
para regular el desarrollo del sistema inmunológico de
la mucosa del huésped. Si bien la función de los
miRNA en la respuesta del huésped a las bacterias es
cada vez más reconocida, es necesario profundizar en
este tipo interacciones. Son necesarios más estudios
para correlacionar la expresión de miRNA y el
transcriptoma para proporcionar evidencias directas
sobre cómo las expresiones de miRNA y RNAm se
integran.
Estas correlaciones permitirán conocer las interac
ciones huéspedmicrobioma y como estos cambios
están directamente influenciados por factores como la
microbiota, la edad y la dieta. Además, una de las
incógnitas que aún es necesario responder es si la
disbiosis del microbioma durante la colonización en los
recién nacidos tiene efectos a largo plazo y si impacta
la salud y producción de animales.
A pesar de que las investigaciones de los miRNA
de ganado muestran un gran potencial como una
nueva clase de biomarcadores relacionados con el
estrés, la salud y representan un campo nuevo para
evaluar el manejo y el bienestar de los animales, aún
quedan muchos retos asociados a la utilización de este
tipo de tecnologías como lo es un protocolo tanto para
el procesamiento como para la comparación de los
perfiles obtenidos. Con esto también podrían
establecerse criterios de utilización de los miRNA
como desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos
contra las bacterias patógenas.
De tal forma que en un futuro se podría contar con
información a partir de la cual se pueda predecir la
respuesta celular de los animales y/o proponer
terapias con base en el conocimiento de los
mecanismos moleculares de acción.
Agradecimientos
Los autores agradecen al Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica (PAPIIT)
UNAM a través del proyecto IN211518.
Financiamiento: El estudio fue financiado por el PAPIITUNAM (IN211518).
Conflicto de interés: Ningún conflicto de interés por declarar.
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